مثبطات KRAS لسرطان الرئة: كل شيء عن العلاجات الجديدة التي تجلب الأمل

إذا كنت أنت أو أي شخص قريب منك مريضا بسرطان الرئة ، فمن المحتمل أنك على دراية بمصطلح KRAS. سواء كان الأمر كذلك أو كنت جديدا في الموضوع ، فأنت في المكان الصحيح. 

في هذه المقالة ، سنشرح كل ما تحتاج لمعرفته حول طفرات KRAS ومثبطات KRAS ، بما في ذلك كيفية عملها وكيف تغير مشهد علاجات سرطان الرئة.

الجين الورمي KRAS وطفراته

KRAS ، اختصار ل كيرستن الفئران ساركوما الورمية الفيروسية homolog. مثل الجينات المسرطنة الأخرى ، يتمتع KRAS بالقدرة على تحويل الخلايا إلى خلايا سرطانية ، في ظل ظروف محددة ^[1]. غالبا ما ترتبط هذه الظروف بطفرات الجين الورمي - أي طفرات KRAS.

يعرف الشكل الطبيعي الذي لم يتغير من KRAS باسم KRAS من النوع البري. إنه يصنع بروتينا يشير إلى الخلايا بأنها يجب أن تنمو أو تتكاثر أو تموت. 

عندما تحدث طفرة KRAS ، يصبح البروتين الذي ينتجه الجين الورمي KRAS مفرط النشاط. يرسل إشارات إلى الخلايا ، مما يؤدي إلى نموها وانتشارها في الجسم ^[2].

أنواع طفرات KRAS في سرطان الرئة

تحدث طفرات KRAS في 20-40٪ من جميع سرطانات الرئة ^[4]. هناك أنواع متعددة من طفرات KRAS. ومع ذلك ، عندما يتعلق الأمر بسرطان الرئة ، فإن الطفرات الأكثر شيوعا هي KRAS G12C و G12D و G12V. وهي تمثل 33.6٪ و 23.9٪ و 22.1٪ من إجمالي طفرات KRAS ، على التوالي ^[3].

العلاجات القياسية لسرطان الرئة المتحور KRAS

الخط الأول من علاج سرطان الرئة هو نفسه للمرضى الذين يعانون من طفرة KRAS أو بدونها. تشمل الدورات القياسية للعلاج الجراحة أو الإشعاع أو العلاج الكيميائي أو العلاج المناعي أو مزيج من هذه ^[5].

هل يعمل العلاج الكيميائي على طفرات KRAS؟

بالنسبة لبعض المرضى ، يمكن أن تحقق العلاجات القياسية نتائج إيجابية. تختلف النتائج من مريض لآخر. تظهر بعض الدراسات أن العلاج المناعي قد يكون أكثر كفاءة من العلاج الكيميائي ضد NSCLC المتحور KRAS. في الواقع ، يبدو أن سرطانات الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة المتحولة KRAS (NSCLC) تستجيب للعلاج المناعي وكذلك NSCLC غير الطافرة ^{KRAS [6]}. 

ولكن ماذا عن المرضى الذين ليس لديهم نجاح (كاف) مع دورات العلاج القياسية؟ حتى عام 2021 ، لم تكن هناك خيارات علاج أخرى متاحة لمرضى NSCLC الذين يعانون من طفرات KRAS.

الآن ، هناك نوع جديد من العلاج. أدخل مثبطات KRAS. 

مثبطات كراس: لم يعد حلما بعيد المنال

على مدى عقود ، كان الاستهداف المباشر للبروتينات الطافرة KRAS مهمة صعبة للباحثين في مجال السرطان. جزئيا ، بسبب طبيعة KRAS. سطحه الصغير والضحل يجعل من الصعب على الجزيئات الصغيرة الارتباط به ^[7]. بالإضافة إلى ذلك ، يتطلب كل نوع من طفرات KRAS نهجا مختلفا. ما يعمل على KRAS G12C لن يعمل بالضرورة على KRAS G12D أو KRAS G12V.

على مر السنين ، تم استكشاف مثبطات KRAS غير المباشرة. حاول البعض مقاطعة موقع غشاء KRAS. حاول آخرون التدخل في التفاعل بين KRAS وبروتيناته المستجيبة. كل هذه الأساليب غير المباشرة كانت لها نتائج مخيبة للآمال ^[7].

هذا هو السبب في أن وجود أول مثبطات KRAS المباشرة المعتمدة هو أكبر اختراق حديث في علاج NSCLC المتحور KRAS.

مثبطات KRAS ل KRAS G12C 

نظرا لآلية دورة النوكليوتيدات الديناميكية ، يتحول KRAS بسرعة بين الحالة "النشطة" و "غير النشطة" - أي الحالة التي ترسل فيها إشارات النمو إلى الخلايا أو الحالة عندما لا تفعل ذلك. عندما تحدث طفرة KRAS G12C ، "تتعثر" KRAS في حالة نشطة من الإشارات ^[8].

ما يهدف الباحثون منذ فترة طويلة إلى تحقيقه باستخدام مثبطات KRAS G12C هو تثبيت KRAS في حالته غير النشطة. 

حاليا ، هناك نوعان من مثبطات KRAS G12C المعتمدة التي تحقق ذلك. واحد هو Sotorasib (المعروف أيضا باسم Lumakras) والآخر - Adagrasib (المعروف أيضا باسم Krazati).

Sotorasib (Lumakras)

منذ موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2021 ، Sotorasib تمت الموافقة عليه في العديد من المناطق الأخرى في جميع أنحاء العالم. يتم استخدامه كعلاج الخط الثاني للمرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدمة مع طفرة KRAS G12C.

Sotorasib يتم اختباره أيضا على المرضى الذين يعانون من أنواع أخرى من السرطان مع طفرة KRAS G12C - مثل سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم إمكانات Sotorasib في علاج أنواع أخرى من السرطان.

لو Sotorasib غير معتمد في بلدك ، لا يزال بإمكانك الوصول إليه إذا كان لديك وصفة طبية. يكتشف كيف يمكننا مساعدتك في الوصول Sotorasib.

أداجراسيب (كرازاتي)

أداجراسيب هو دواء أحدث من Sotorasib. تمت الموافقة عليه فقط في الولايات المتحدة الأمريكية حتى الآن ، لكن نتائجه الأولية واعدة للغاية. 

مماثل ل Sotorasib، يستخدم Adagrasib في المرضى الذين يعانون من NSCLC المتقدم ، والذين شهدوا نتائج غير كافية مع العلاجات القياسية مثل العلاج الكيميائي أو العلاج المناعي. 

هناك بعض الصغيرة الاختلافات بين Sotorasib وأداجراسيب. ومع ذلك ، يعمل كل من مثبطات KRAS G12C بطريقة مماثلة بشكل عام.

إذا لم تتم الموافقة على Adagrasib في بلدك ، فلا يزال بإمكانك الوصول إليه إذا كان لديك وصفة طبية. اكتشف كيف يمكننا مساعدتك في الوصول إلى Adagrasib.

مثبطات KRAS ل KRAS G12D

لا يوجد حاليا مثبط KRAS معتمد يستهدف طفرة KRAS G12D على وجه التحديد. ومع ذلك ، هناك العديد من المثبطات قيد التطوير ، بما في ذلك TH-Z835 و TH-Z827 و KD-8 و MRTX1133 ^[11]. بعضها في مراحل التطوير المبكرة جدا. MRTX1133 هو مثبط KRAS G12D الواعد في التطوير. تم تطهيره للمرحلة الأولى من التجارب السريرية ^[10].

مثبطات عموم KRAS

كما يجري حاليا تطوير نوع جديد من مثبطات KRAS. تهدف هذه الأدوية ، المعروفة باسم مثبطات عموم KRAS ، إلى استهداف طفرات KRAS المتعددة في وقت واحد ^[12]. تشمل مثبطات Pan-KRAS قيد التطوير BI 1701963 و RMC-6236. الاستخدام المحتمل ل BI 1701963 بالاشتراك مع Lumakras (sotorasib) قيد الدراسة حاليا ^[13].

مقاومة مثبطات KRAS

مثبطات KRAS تظهر نتائج سريرية إيجابية. لسوء الحظ ، تطور الخلايا السرطانية في النهاية آليات مقاومة لهذه العلاجات المستهدفة. على سبيل المثال ، من خلال المزيد من طفرات KRAS التي تمنع الدواء من الارتباط بشكل صحيح مع جزيء KRAS.

نتيجة لذلك ، حتى المرضى الذين استقرت أورامهم أو تقلصت من مثبطات KRAS ، من المرجح أن يعانوا من تطور المرض بعد مرور بعض الوقت ^[14].

يبحث الباحثون عن طرق مختلفة لمعالجة مقاومة مثبطات KRAS. بعض الأساليب هي الجمع بين العلاج والتناوب على استخدام مثبطات مختلفة ^[15]. قد تلعب مثبطات Pan-KRAS أيضا دورا في حل تحدي مقاومة مثبطات KRAS. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من البيانات لتحديد أفضل نهج.  

الكلمات الأخيرة على مثبطات KRAS

تحديات علاج طفرات KRAS في سرطان الرئة لم تنته بعد. ومع ذلك ، بالنسبة للمرضى المتقدمين الذين يعانون من خيارات علاج محدودة ، تفتح مثبطات KRAS طريقا جديدا تماما للأمل.

مع اكتساب مثبطات KRAS ومثبطات KRAS الشاملة للمثبطات، نأمل أن نرى المزيد من خيارات العلاج المتاحة لمرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا غير صغير الخلايا المتقدم. وبمجرد الموافقة على علاجات جديدة لسرطان الرئة غير صغير الخلايا السرطانية غير صغير الخلايا في أي مكان في العالم، يمكن أن يساعدك Everyone.org في الوصول إليها في كل مكان. تواصل معنا لمعرفة المزيد. 

اتصل بنا

مراجع:

1. تعريف الجين الورمي - قاموس NCI لمصطلحات السرطان - NCI. المعهد الوطني للسرطان ، تم الوصول إليه في 16 يونيو 2023.
2. تعريف جين KRAS - قاموس NCI لمصطلحات السرطان - NCI. المعهد الوطني للسرطان ، تم الوصول إليه في 16 يونيو 2023.
3. يعد التوصيف باستخدام KRAS Mutant محددا حاسما في العلاج المناعي والعلاجات المتعددة الأخرى لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. الحدود ، 2 ديسمبر 2021.
4. سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة الطافرة KRAS: تقارب الجزيئات الصغيرة وتثبيط نقاط التفتيش المناعية. NCBI، 7 مارس 2019.
5. KRAS وسرطان الرئة. جمعية الرئة الأمريكية ، 17 نوفمبر 2022.
6. Van Geffen ، Wouter H. فعالية العلاج المناعي في NSCLC المتقدم المتحور KRAS: دراسة واقعية في السكان الصينيين. الحدود ، 19 يناير 2023.
7. طفرة KRAS: من غير قابل للدواء إلى قابل للدواء في السرطان. نقل الإشارة والعلاج الموجه، 15 تشرين الثاني/نوفمبر 2021. 
8. يتضاعف العلاج الموجه KRAS كعنصر من مكونات العلاج المناعي. المعهد الوطني للأورام ، 31 أكتوبر 2022.
9. تاكر ، نيكول. يبدأ العلاج بمثبطات KRAS الجديدة في المرحلة 1/1B من الدراسة ، COVALENT-10. علم الأورام المستهدف ، 19 يناير 2023.
10. تعلن Mirati عن تصريح IND من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لتمكين بدء المرحلة 1 للمثبط الانتقائي KRASG12D الفموي الأول في فئته ، MRTX1133. بي آر نيوزواير، 19 يناير 2023.
11. استهدفت KRAS G12D علاجات سرطان البنكرياس: هل تم غزو القلعة؟. الحدود ، 8 نوفمبر 2022.
12. توسيع نطاق علم الأورام الدقيق عن طريق تخدير جميع طفرات KRAS. اكتشاف السرطان ، 01 أبريل 2022.
13. BI تدخل في التعاون مع Amgen. بوهرنجر إنجلهايم، 16 سبتمبر 2021.
14. مقاومة مثبطات KRASG12C في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. NCBI، 24 ديسمبر 2021.
15. تركز الخطوات التالية لمثبطات KRAS على معالجة المقاومة. أون لايف، 17 يناير 2022