مثبطات KRAS لسرطان الرئة: كل شيء عن العلاجات الجديدة التي تجلب الأمل

آخر تحديث 15 كانون الثاني/يناير 2024

مثبطات KRAS لسرطان الرئة: كل شيء عن العلاجات الجديدة التي تجلب الأمل

يمكنك الحصول على الأدوية الجديدة بشكل قانوني، حتى لو لم تتم الموافقة عليها في بلدك.

تعلّم كيف

إذا كنت أنت أو أحد المقربين منك مريضاً بسرطان الرئة، فمن المحتمل أنك على دراية بمصطلح KRAS. سواء كان الأمر كذلك أو كنت جديدًا على هذا الموضوع، فأنت في المكان الصحيح. 

سنشرح في هذه المقالة كل ما تحتاج إلى معرفته عن طفرات KRAS ومثبطات KRAS، بما في ذلك كيفية عملها وكيف تغير مشهد علاجات سرطان الرئة.

الجين الورمي KRAS وطفراته

KRAS، وهو اختصار لـ KRAS، وهو اختصار لمُتجانس ساركوما الفئران الفيروسي كيرستن الفيروسي المتجانس. كغيره من الجينات الورمية الأخرى، يمتلك KRAS القدرة على تحويل الخلايا إلى خلايا سرطانية في ظروف محددة [1]. وغالبًا ما ترتبط هذه الظروف بطفرات الجين الورمي - أي طفرات KRAS.

يُعرف الشكل الطبيعي غير المتغير من KRAS باسم KRAS من النوع الجامح. وهو يُنتج بروتيناً يرسل إشارات إلى الخلايا بأن تنمو أو تتكاثر أو تموت. 

عندما تحدث طفرة KRAS، يصبح البروتين الذي ينتجه الجين الورمي KRAS مفرط النشاط. يرسل إشارات إلى الخلايا، مما يؤدي إلى نموها وانتشارها في الجسم [2].

أنواع طفرات KRAS في سرطان الرئة

تحدث طفرات KRAS في 20-40% من جميع سرطانات الرئة [4]. هناك أنواع متعددة من طفرات KRAS. ومع ذلك، عندما يتعلق الأمر بسرطان الرئة، فإن الطفرات الأكثر شيوعًا هي طفرات KRAS G12C و G12D و G12V. وهي تمثل 33.6٪ و23.9٪ و22.1٪ من إجمالي طفرات KRAS، على التوالي [3].

 

 

طفرات كراسطفرات كراس
المصدر: فرونتيرز في علم الأورام

العلاجات القياسية لسرطان الرئة المتحوّر KRAS

الخط الأول من العلاج لسرطان الرئة هو نفسه للمرضى الذين يعانون من طفرة KRAS والذين لا يعانون منها. تشمل الدورات العلاجية القياسية الجراحة أو العلاج الإشعاعي أو العلاج الكيميائي أو العلاج المناعي أو مزيج من هذه العلاجات [5].

هل يعمل العلاج الكيميائي على طفرات KRAS؟

بالنسبة لبعض المرضى، يمكن أن تحقق العلاجات القياسية نتائج إيجابية. تختلف النتائج من مريض إلى آخر. تُظهر بعض الدراسات أن العلاج المناعي قد يكون أكثر فعالية من العلاج الكيميائي ضد سرطان الرئة غير صغير الخلايا غير صغير الخلايا المتحوّر KRAS. في الواقع، يبدو أن سرطان الرئة غير صغير الخلايا غير المتحوّر KRAS يستجيب للعلاج المناعي مثل سرطان الرئة غير صغير الخلايا غير المتحوّر KRAS [6]. 

ولكن ماذا عن المرضى الذين لم يحققوا نجاحًا (كافيًا) مع الدورات العلاجية القياسية؟ حتى عام 2021، لم تكن هناك خيارات علاجية أخرى من الخط الثاني متاحة لمرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا غير صغير الخلايا الذين يعانون من طفرات KRAS.

والآن، هناك نوع جديد من العلاج. أدخل مثبطات KRAS. 

مثبطات KRAS: لم يعد حلماً بعيد المنال

على مدى عقود، كان الاستهداف المباشر للبروتينات الطافرة لـ KRAS مهمة صعبة للباحثين في مجال السرطان. ويرجع ذلك جزئيًا إلى طبيعة بروتين KRAS. فسطحه الصغير والسطحي يجعل من الصعب على الجزيئات الصغيرة الارتباط به [7]. بالإضافة إلى ذلك، يتطلب كل نوع من طفرات KRAS نهجًا مختلفًا. ما يعمل على KRAS G12C لن يعمل بالضرورة على KRAS G12D أو KRAS G12V.

على مر السنين، تم استكشاف مثبطات KRAS غير المباشرة. حاول البعض مقاطعة موقع غشاء KRAS. وحاول آخرون التدخل في التفاعل بين بروتينات KRAS والبروتينات المؤثرة. وكانت نتائج كل هذه الأساليب غير المباشرة مخيبة للآمال [7].

لهذا السبب فإن الحصول على أول مثبطات KRAS المباشرة المعتمدة هو أكبر إنجاز حديث في علاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا السرطانية غير صغير الخلايا المتحوّر KRAS.

مثبطات كراس الجديدةمثبطات كراس الجديدة

مثبطات KRAS ل KRAS G12C 

ونظرًا لآلية تدوير النيوكليوتيدات الديناميكية الخاصة به، يتحول KRAS بسرعة بين الحالة "النشطة" والحالة "غير النشطة" - أي الحالة التي يرسل فيها إشارات النمو إلى الخلايا أو الحالة التي لا يرسل فيها إشارات. عندما تحدث طفرة KRAS G12C، يصبح KRAS "عالقًا" في حالة نشطة من الإشارات [8].

ما يهدف الباحثون منذ فترة طويلة إلى تحقيقه مع مثبطات KRAS G12C هو تثبيت KRAS في حالته غير النشطة. 

يوجد حاليًا نوعان من مثبطات KRAS G12C المعتمدة التي تحقق ذلك. أحدهما هو Sotorasib (المعروف أيضًا باسم Lumakras) والآخر هو أداغراسيب (المعروف أيضًا باسم كرازاتي).

Sotorasib Lumakras)

منذ اعتماده من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2021، تمت الموافقة على Sotorasib في العديد من المناطق الأخرى في جميع أنحاء العالم. ويُستخدم كخط علاج ثانٍ للمرضى الذين يعانون من سرطان الرئة المتقدم ذي الخلايا غير الصغيرة غير المتطورة، والمصابين بطفرة KRAS G12C.

كما يتم اختبار Sotorasib على المرضى الذين يعانون من أنواع أخرى من السرطان مع طفرة KRAS G12C - مثل سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم. هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لفهم إمكانات Sotorasib في علاج أنواع أخرى من السرطان.

إذا لم يكن دواء Sotorasib معتمداً في بلدك، فلا يزال بإمكانك الحصول عليه إذا كان لديك وصفة طبية. اكتشف كيف يمكننا مساعدتك في الحصول على Sotorasib.

أداغراسب (كرازاتي)

أداغراسيب هو دواء أحدث من Sotorasib. وقد تمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة الأمريكية فقط حتى الآن، لكن نتائجه الأولية واعدة للغاية. 

على غرار Sotorasib يُستخدم أداغراسيب في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير صغير الخلايا غير صغير الخلايا المتقدم، والذين لم يحققوا نتائج كافية مع العلاجات القياسية مثل العلاج الكيميائي أو العلاج المناعي. 

هناك بعض الاختلافات الصغيرة بين Sotorasib وأداغراسيب. ومع ذلك، يعمل كلا مثبطي KRAS G12C بطريقة مماثلة بشكل عام.

إذا لم تتم الموافقة على أداغراسيب في بلدك، فلا يزال بإمكانك الحصول عليه إذا كان لديك وصفة طبية. اكتشف كيف يمكننا مساعدتك في الحصول على أداغراسيب.

مثبطات KRAS ل KRAS G12D

لا يوجد حاليًا أي مثبط معتمد لطفرة KRAS يستهدف طفرة KRAS G12D على وجه التحديد. ومع ذلك، هناك العديد من المثبطات قيد التطوير، بما في ذلك TH-Z835 وTH-Z827 وKD-8 وMRTX1133 [11]. بعضها في مراحل تطوير مبكرة جدًا. MRTX1133 هو أكثر مثبطات KRAS G12D الواعدة قيد التطوير. وقد تمت إجازته للمرحلة الأولى من التجارب السريرية [10].

مثبطات Pan-KRAS

كما يجري حاليًا تطوير نوع جديد من مثبطات KRAS. تهدف هذه الأدوية المعروفة باسم مثبطات KRAS الشاملة إلى استهداف طفرات KRAS المتعددة في آن واحد [12]. تشمل مثبطات KRAS الشاملة قيد التطوير دواء BI 1701963 وRMC-6236. كما تجري حاليًا دراسة الاستخدام المحتمل لعقار BI 1701963 مع عقار Lumakras sotorasib) [13].

مقاومة مثبطات KRAS

تُظهر مثبطات KRAS نتائج سريرية إيجابية. ولسوء الحظ، تطوّر الخلايا السرطانية في نهاية المطاف آليات مقاومة لهذه العلاجات المستهدفة. على سبيل المثال، عن طريق المزيد من طفرات KRAS التي تمنع الدواء من الارتباط بشكل صحيح مع جزيء KRAS.

ونتيجة لذلك، حتى المرضى الذين استقرت أورامهم أو تقلصت من مثبطات KRAS، من المحتمل أن يتعرضوا لتطور المرض بعد مرور بعض الوقت [14].

يبحث الباحثون في طرق مختلفة لمعالجة مقاومة مثبطات KRAS. بعض هذه الطرق هي العلاج المركب والتناوب في استخدام مثبطات مختلفة [15]. قد تؤدي مثبطات KRAS الشاملة أيضًا دورًا في حل مشكلة مقاومة مثبطات KRAS. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من البيانات لتحديد أفضل نهج.  

كلمات أخيرة عن مثبطات KRAS

لم تنتهِ بعد تحديات علاج طفرات KRAS في سرطان الرئة. ومع ذلك، بالنسبة للمرضى المتقدمين الذين يعانون من خيارات علاجية محدودة، تفتح مثبطات KRAS طريقًا جديدًا تمامًا للأمل.

مع اكتساب مثبطات KRAS ومثبطات KRAS الشاملة مزيدًا من الخيارات العلاجية المتاحة لمرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا غير صغير السلسلة المتقدم. حالما تتم الموافقة على علاجات جديدة لسرطان الرئة غير صغير الخلايا السرطانية غير صغير الخلايا في أي مكان في العالم، يمكن أن يساعدك Everyone.org في الوصول إليها في كل مكان. تواصل معنا لمعرفة المزيد. 

 

اتصل بنا

 

المراجع:

 

  1. تعريف الأورام - قاموس المعهد الوطني للسرطان لمصطلحات السرطان - NCI. المعهد الوطني للسرطان، تم الوصول إليه في 16 يونيو 2023.
  2. تعريف جين KRAS - قاموس المعهد الوطني للسرطان لمصطلحات السرطان - NCI. المعهد الوطني للسرطان، تم الوصول إليه في 16 يونيو 2023.
  3. يعد التوصيف مع طفرات KRAS محددًا حاسمًا في العلاج المناعي والعلاجات المتعددة الأخرى لسرطان الرئة غير صغير الخلايا. فرونتيرز، 2 ديسمبر 2021.
  4. سرطان الرئة غير صغير الخلايا غير المتحوّر KRAS: تقارب الجزيئات الصغيرة وتثبيط نقاط التفتيش المناعية. NCBI، 7 مارس 2019.
  5. KRAS وسرطان الرئة. الجمعية الأمريكية للرئة، 17 نوفمبر 2022.
  6. Van Geffen, Wouter H. فعالية العلاج المناعي في سرطان الرئة غير صغير الخلايا السرطانية غير صغير الخلايا المتطور المتحوّر KRAS: دراسة على مستوى العالم الحقيقي في مجموعة سكانية صينية. فرونتيرز، 19 يناير 2023.
  7. طفرة KRAS: من طفرة غير قابلة للعلاج إلى دواء قابل للعلاج في السرطان. Signal Transduction and Targeted Therapy، 15 نوفمبر 2021. 
  8. يتضاعف العلاج المستهدف لـ KRAS كمكون من مكونات العلاج المناعي. المعهد الوطني للسرطان، 31 أكتوبر 2022.
  9. تاكر، نيكول. بدء العلاج باستخدام مثبط KRAS الجديد في المرحلة 1/1B من دراسة COVALENT-10. Targeted Oncology، 19 يناير 2023.
  10. ميراتي تعلن عن حصولها على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على ترخيص من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لتمكين بدء المرحلة الأولى من مثبط KRASG12D الانتقائي الأول من نوعه الذي يؤخذ عن طريق الفم MRTX1133 بي آر نيوزواير، 19 يناير 2023.
  11. العلاجات المستهدفة KRAS G12D لسرطان البنكرياس: هل تم غزو القلعة؟ فرونتيرز، 8 نوفمبر 2022.
  12. توسيع نطاق وصول علم الأورام الدقيق من خلال علاج جميع طفرات KRAS. اكتشاف السرطان، 01 أبريل 2022.
  13. بوهرنجر إنجلهايم تدخل في تعاون مع أمجن بوهرنجر إنجلهايم، 16 سبتمبر 2021.
  14. مقاومة مثبطات KRASG12C في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. NCBI، 24 ديسمبر 2021.
  15. الخطوات التالية لمثبطات KRAS تركز على التصدي لمقاومة المرض أونك لايف، 17 يناير 2022